Предыдущая     |         Содержание     |    

Диагностика гиперлипидемий

Основные виды нарушений липидного обмена

Гиперлипидемией называется повышение в крови уровня холестерина и (или) триглицеридов. Таким образом, в это понятие входит как гиперхо -лестеринемия, таки *гипертриглицеридемия. Нередко эти нарушения со­четаются у одного больного. И холестерин, и триглицериды относятся к веществам, жизненно важным для организма. Холестерин необходим для строительства любых клеточных мембран, синтеза стероидных гормонов и желчных кислот. Триглицериды являются, главным образом, источником энергетических субстратов для клеток. Однако повышение их уровня в кро­ви чревато большими неприятностями, связанными, прежде всего, с бы­стрым развитием атеросклероза. В настоящее время не вызывает сомне­ния прямая корреляция между уровнем холестерина в крови и риском раз­вития атеросклеротического поражения сосудов, в том числе и коронар­ных. Так, поданным одного из исследований (Multiple Risk Factor Intervention Trial), при повышении концентрации холестерина в крови с 5 ммоль /л (200 мг %)до 6ммоль /л (240 мг %)рискумеретьотИБСувеличиваетсявЗ раза и продолжает пропорционально повышаться при дальнейшем нарас­тании гиперхолестеринемии. Интерес к диагностике гиперхолестерине -

мий резко возрос в последнее время в связи с публикацией данных о том, что снижение уровня холестерина в крови не только замедляет дальней­шее развитие атеросклеротического процесса, но способно вызвать и об­ратное развитие бляшек.

Достаточно редко встречающаяся изолированная гипертриглицериде -мия с развитием атеросклероза непосредственно не связана, но может вызвать активацию свертывающей системы (главным образом, VII факто­ра свертывающей системы —см. главу 18). В сочетании с различными фор­мами нарушений обмена холестерина (а это наблюдается в большинстве случаев) повышенный уровеньтриглицеридов, вероятно, является допол­нительным фактором риска возникновения сосудистой патологии. Этот во­прос нуждается в дальнейшем изучении.

Последующие исследования показали, что риск развития ИБС связан не просто с повышением уровня холестерина, а с тем, в какой форме он находится в крови. И холестерин, и триглицериды могут транспортировать­ся в крови только в комплексе с белками, образуя частицы, называемые липопротеинами. В состав такой частицы входит ядро, содержащее эфи -ры холестерина и триглицериды, и наружная оболочка, где расположены белковые молекулы (так называемые аполипопротеины). В зависимости от удельного веса и состава липопротеины подразделяются на 4 основных класса: 1) хиломикроны—самые большие частицы, состоящие, главным образом, из триглицеридов; 2) липопротеиныоченьнизкойплотности (ЛПОНП), также содержащие в основном триглицериды; 3) липопротеи­нынизкойплотности (ЛПНП), богатыехолестерином; 4) липопротеины высокойплотности (ЛПВП), в которых содержание холестерина также преобладает над концентрацией триглицеридов. Помимо разницы в удель­ном весе и разного соотношения холестерина и триглицеридов, классы ли -попротеинов отличаются друг от друга и качественным составом белковой оболочки. Для каждого класса характерен свой набор аполипопротеинов. А поскольку именно эти молекулы обеспечивают взаимодействие частиц со специальными рецепторами и активацию тех или иныхферментныхсис -тем, то разный белковый состав обуславливает и разную физиологическую рольперечисленныхклассовлипопротеинов.

Хиломикроны транспортируют триглицериды из кишечника. Их содер­жание в норме бывает высоким в плазме в первые часы после каждого прие­ма пищи и снижается практически к нулю после 12 часов голодания. По пути из кишечника в печеньхиломикроны оседают на эндотелии капилля­ров и отдают около 90% своих триглицеридов, которые накапливаются в

жировой и мышечной ткани. Остатки хиломикрон поглощаются клетками печени, где из них и эндогенных (т.е. синтезируемых в организме) липидов формируются липопротеины очень низкой плотности, вновь богатые триг -лицеридами. ЛПОНП переносят эндогенные триглицериды также к клет­кам жировой и мышечной ткани. В течение нескольких часов под действи­ем липаз, по мере отщепления от них триглицеридов, ЛПОНП превраща­ются влипопротеиныпромежуточнойплотности (ЛППП), а затем в ли­попротеины низкой плотности. Последние являются основным источником холестерина для периферических тканей. Входящий в их состав холесте­рин может откладываться в местах повреждения эндотелия, что является одним из ключевых моментов в развитии атеросклеротической бляшки. Та­ким образом, ЛПНП являются наиболее атерогенными по сравнению со всеми другими классами липопротеинов. Удаляться из кровотока ЛПНП мо­гут, связываясь со специальными рецепторами на поверхности клеток, глав­ным образом гепатоцитов. Этот процесс, так называемый рецептор -опосре­дованный метаболизм липопротеинов, был впервые открыт Дж. Гольдштей -ном и М. Брауном, что принесло авторам Нобелевскую премию по медици­не. Оказалось, что в основе целого ряда наследственных гиперлипопротеинемий лежит нарушение именно этого механизма (см. ниже).

Если ЛПНП транспортируют холестерин из печени в периферические ткани, то липопротеины высокой плотности выполняют противоположную функцию, удаляя избыток холестерина из сосудистой стенки. Многочис­ленные исследования подтвердили, что при повышении концентрации ЛПВП риск развития атеросклероза снижается и наоборот.

Таким образом, если у больного определен повышенный уровень холе­стерина в крови, то необходимо провести дальнейшее исследование и понять, за счет какой фракции липопротеинов это произошло. Более точ­ное определение типа гиперлипидемии позволяет правильно оценить как прогноз, так и необходимую терапию. В зависимости от класса липопро­теинов, концентрация которого повышена, согласно рекомендации ВОЗ вы­деляют 5 основных типов гиперлипидемии (см. таблицу 39). Эта класси­фикация является наиболее распространенной, однако онауже несколько устарела и, в частности, не учитывает уровня ЛПВП, который, по совре­менным представлениям, имеет несомненное клиническое значение.

После определения типа гиперлипидемии перед врачом встает вопрос о ее происхождении. Нарушения липидного обмена могут быть первичны­ми, т.е. обусловленными врожденными аномалиями, и вторичными, свя-

занными с той или иной приобретенной патологией (см. таблицу 40).

Среди приобретенных факторов важнейшую роль играет повышенное потребление холестерина и насыщенныхжирных кислоте пищей, что чрез­вычайно распространено в большинстве развитых стран и резко повыша­ет риск развития коронарного атеросклероза. Большую роль в уровне по­требления жиров играют национальные традиции и вкусовые привычки. Так, у японцев, традиционно мало употреблявших жирную пищу, наблюдалась и низкая заболеваемость ИБС. Однако в случае переезда в США, где по­требление жирной пищи значительно выше, меняется характер питания и, одновременно, повышается заболеваемость японцев ИБС.

Усиленное поступление в кровь экзогенного холестерина, увеличивая концентрацию ЛПНП, приводит кугнетению синтеза рецепторов к ним, что, в свою очередь, еще больше повышает их содержание в крови. Насыщен­ные жирные кислоты повышают в крови содержание ЛПНП, по -видимому, через тот же механизм —блокируя синтез рецепторов к ЛПНП. Напротив, уменьшение потребления животных жиров с пищей вызывает усиленное образование данных рецепторов. Повышение числа рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток приводит к усилению захвата ЛПНП из плазмы и,

соответственно, к снижению уровня холестерина.

Среди причин вторичной гиперлипидемии особого внимания заслужи­вает гипотиреоз. Это обусловлено как распространенностью данного за­болевания, так и сложностью распознавания его клинически стертых форм. Для этой патологии характерно повышение холестерина, прежде всего, за счетЛПНП. Иногда наблюдается и умеренная гипертриглицеридемия. Если у пациента молодого возраста выявлена высокая гиперхолестеринемия (больше 300 мг %) и нетчеткихуказаний на наследственную природу заболева­ния, то необходимо исключать гипотиреоз. Мы неоднократно наблюдали больныхс минимальными клиническими проявлениями этого заболевания (небольшая сонливость, некоторая отечность лица, склонность к брадикардии) и высоким уровнем холестерина. Диагноз удавалось под -твердитьтолько при целенаправленном клинико -лабораторном обследо­вании.

Тяжелая гиперлипидемия сопровождает нередко нефротическийсин­дром. Уровень холестерина при этом тем выше, чем ниже содержание альбумина в плазме. Гиперлипидемия различных типов наблюдается так­же у больных, находящихся на гемодиализе, а также после транспланта­ции почек —на фоне приема циклоспорина и преднизолона. К наблюдаю­щемуся у этих больных тяжелому и быстро прогрессирующему поражению сосудов может вести нетолько гиперлипидемия, ной повреждение эндо­телия и активация тромбоцитов, также характерные для этой патологии.

Далеко не всегда вторичная гиперлипидемия приводит кускоренному атерогенезу, поскольку чаще всего она проявляется только гипертригли -церидемией, а уровень холестерина остается нормальным. В то же время в некоторых случаях, например при сахарномдиабете, гипертриглице­ридемия сопровождается снижением содержания ЛПВП, что, вероятно, способствует раннему развитию атеросклероза при этом заболевании. На­против, у людей, злоупотребляющих алкоголем, уровень ЛПВП остается высоким, несмотря нагипертриглицеридемию, и не наблюдается ускоре­ния атерогенеза. Вероятно, это объясняется прямым стимулирующим эффектом алкоголя на уровень ЛПВП.

Среди препаратов, влияющих на уровень липидов, особого внимания заслуживают тиазидовыедиуретики, поскольку только они достоверно повышают уровень холестерина в составе ЛПНП. Учитывая эти факты и большой выбор других препаратов для лечения артериальной гипертонии и недостаточности кровообращения, тиазидовые диуретики надо приме­нять с осторожностью. В отличие от этого, (i -адреноблокаторы повышают

только уровень триглицеридов в плазме и могут незначительно снижать ЛПВП.Имеетли это какое -либо реальное значение для прогрессирования атеросклероза, остается неясным. Во всяком случае, как показали много­численные исследования, польза от приема (З -адреноблокаторов у боль­ных ИБС превышает их потенциальное атерогенное действие. Назначение этих препаратов надо сочетать с контролем и коррекцией уровня липидов.

При всех вторичных гиперлипидемиях изменения уровня липидов в кро­ви быстро проходят после устранения причины, вызвавшей эту патологию. В случае, если причину повышения уровня холестерина в крови после при­цельного обследования больного найти не удается, наиболее вероятной становится первичная гиперхолестеринемия, т.е. наследственное наруше­ние липидного обмена.

Наибольшее значение для развития ИБС имеют наследственные гипер -холестеринемии, при которых повышено содержание наиболее атероген -ных ЛПНП. В этой группе патологий лучше всего изучена так называемая семейнаягиперхолестеринемия—заболевание, обусловленное пере­дачей по наследству дефектного гена, ответственного за синтез рецепто­ров к ЛПНП. Отсутствие на поверхности клеток этих рецепторов делает не­возможным захват и элиминацию ЛПНП из кровотока, в результате чего их концентрация в кровирезко повышается. Гомозиготные формы, при кото­рых дефектны оба имеющихся в хромосомном наборе гена, и синтез пол­ноценных рецепторов полностью невозможен, встречаются редко и харак­теризуются крайне тяжелым клиническим течением. Уровеньхолестерина в плазме при этом достигает обычно 900 -1200 мг %. Кожные проявления гиперхолестеринемии (сухожильные ксантомы) и клинические признаки ИБС возникают уже в детском возрасте. Описан случай смерти от острого инфаркта миокарда у ребенка с этой патологией в 18 месяцев.

Гораздо чаще встречается гетерозиготная форма семейной гиперхо­лестеринемии, при которой количество функционально активных рецеп­торов к ЛПНП составляет 50% от нормального уровня. Гетерозиготные фор -мы в популяции составляют 0,2% и среди больных ИБС —10%. Клинически заболевание проявляется во взрослом возрасте: к 20 - 30 годам у больных обычно появляются ксантомы и ксантелазмы, липоидная дуга роговицы. Однако самым характерным признаком являются сухожильные ксантомы. Они располагаются обычно на разгибательных сухожилиях кистей рук, лок­тей, колен, а также на ахилловом сухожилии. В отличие от других призна­ков, наличие и размеры сухожильных ксантом четко коррелируют с уров­нем сывороточного холестерина. При снижении уровня холестерина ниже

300 мг % сухожильные ксантомы, как правило, исчезают. Один из давно на­блюдаемых нами пациентов может по размерам ксантом сам четко опре­делить свой уровень холестерина не хуже, чем в лаборатории.

Для больных с семейной гиперхолестеринемией характерен Иатипги -перлипидемии,т.е. повышение сывороточного холестерина за счет увели­чения содержания ЛПНП при нормальном уровне триглицеридов. Этот тип гиперлипидемиии определяется у всех детей с семейной гиперхолесте­ринемией, но в 10% случаев он может во взрослом возрасте перейти в lib тип, для которого характерно одновременное повышение холестерина и триглицеридов (табл. 39). Наличие сухожильных ксантом и тип На гиперли -пидемии в детском возрасте —это те основные признаки, которые позво­ляют отличить семейную гиперхолестеринемию от полигенной гиперхоле­стеринемии и комбинированной гиперлипидемии (см. ниже).

При необходимости в специализированных лабораториях возможно и прямое определение числа рецепторов к ЛПНП на клетках больного. Для этого обычно используют лимфоциты или фибробласты кожи данного па­циента.

Семейнаякомбинированнаягиперлипидемияобусловлена наличи­ем одного дефектного гена, но проявляется по -разному у ближайших род­ственников. В семье примерно у половины родных определяется гиперли­пидемия, причем у трети находят На тип, у другой трети lib и у последней трети —IV тип нарушения липидного обмена. Неясно, почему у разных лю­дей так по -разному проявляется один и тот же дефектный ген. Более того, тип гиперлипидемии и ее выраженность могут варьировать в разные перио­ды жизни у одного и того же человека. Заболевание является широко распространенным: оно выявляется у 0,5% в популяции и, по разным дан­ным, у 10 -15% больных с ИБС. Гиперли пидемия обычно впервые проявля­ется во взрослом возрасте или у подростков, но совершенно нехарактер­на для детского возраста (в отличие от семейной гиперхолестеринемии).

Для этого заболевания нет патогномоничных клинических симптомов. Диагноз устанавливается на основании вариабельности типа и степени гиперлипидемии у больного и у его родственников. Если же в семье у кого -либо находят сухожильные ксантомы, или же заболевание развивается у ребенка до 10 лет (с гиперлипидемией На типа), то это позволяет сразу исключить семейную комбинированную гиперлипидемию и диагностиро­вать семейную гиперхолестеринемию (см. рис. 4).

Среди людей с гиперхолестеринемией, которую нельзя объяснить пере­численными выше вторичными причинами (гипотиреозом, сахарным диабе -

том и др.), семейную гиперхолестеринемию и комбинированную семейную гиперлипидемию удается диагностироватьдостаточно редко —примерно в 15% случаев. В остальных 85% случаев принято говорить отак называемой полигеннойгиперхолестеринемии. Дж. Гольдштейн и М. Браун, выделив­шие это заболевание, полагают, что в большинстве случаев, когда уровень холестерина достоверно повышен, это вызвано сочетанием наследствен­ных и приобретенных факторов. Так, например, небольшая врожденная предрасположенность к повышенному всасыванию холестерина в кишеч­нике сама по себе не дает существенной гиперлипидемии, но в сочетании с наследственным дефектом аполипопротеина В 100, ведущим к замедле­нию обмена ЛПНП, и (или) с повышенным потреблением холестерина с пи­щей вызывает выраженную гиперлипидемию. Среди родственников таких больных гиперлипидемия выявляется у 10%, в отличие от больных с моно­генным и доминантным дефектом, где она обнаруживается у каждого вто­рого родственника.

Нам неясно, насколько оправдано выделение этой патологии как само­стоятельного заболевания. Вероятно, что все же существуют случаи, ко­гда гиперхолестеринемия обусловлена просто неправильным питанием. Мы неоднократно наблюдали пациентов, у которых уровень холестерина нормализовался после того, как из ежедневного рациона исключались 0,5 кгсыра или яичница из 5 яиц. Диагноз полигенной гиперхолестерине­мии, на наш взгляд, может быть поставлен пациенту с устойчивой гиперхо -лестеринемией методом исключения в тех случаях, когда:

1)   нет признаков *семейной гиперхолестеринемии (сухожильные ксан -томы, резко отягощенный анамнез, гиперлипидемия с детского возраста у любого из родственников);

2)нет признаков комбинированной семейной гиперлипидемии (гипер­липидемия у 50% родственников, проявляющаяся разными фенотипами);

3)нет признаков заболеваний, которые приводят к вторичной гиперхо­лестеринемии (прежде всего —гипотиреоза);

4)гиперлипидемия не устраняется простой коррекцией диеты.
СемейнаягиперлипидемияIIIтипа (или семейная дислипопротеи -

немия). Для этого относительно редкого заболевания характерно повышен­ное содержание в крови холестерина и триглицеридов вследствие нару­шения захвата печенью остатков хиломикрон и липопротеинов промежу­точной плотности.

Клинически семейная гиперлипидемия III типа проявляется обычно по­сле 20 лет. Атеросклероз поражает не только коронарные артерии, нотак -

жеаорту и ее ветви: сонные, подвздошные, бедренные артерии, вследст­вие чего у больных развиваются инфаркты миокарда, инсульты, переме­жающаяся хромота и гангрена ног. Ключом к диагностике этого заболева­ния являются два типа ксантом: желто -оранжевые стрии на ладонях и воз­вышающиеся, туберо -эруптивные ксантомы на локтях и коленях.

При лабораторном исследовании характерно одновременное и пример­но одинаковое повышение уровней холестерина и триглицеридов. Кроме того, при электрофорезе плазмы выявляется широкая так называемая (3-полоса, характерная для остатков хиломикрон. Эти же частицы можно вы­делить при ультрацентрифугировании.

Семейнаягиперальфахолестеринемияпроявляется повышенным содержанием в плазме общего холестерина за счет увеличения концен­трации антиатерогенныхлипопротеинов —ЛПВП, называемых также аль -фалипопротеинами. В семьях стакой гиперлипидемией наблюдается уве­личение продолжительности жизни и значительное уменьшение частоты инфарктов миокарда. Поэтому, если общий холестерин повышен, то мо­жет быть это еще не плохой признак —надо проверить, нет ли у больного гиперальфахолестеринемии. Дифференциальный диагноз различных ги­перхолестеринемии представлен на схеме (см. рис.4).