Диагностика гиперлипидемий
Основные виды нарушений липидного обмена
Гиперлипидемией называется повышение в крови уровня холестерина и (или) триглицеридов. Таким образом, в это понятие входит как гиперхо -лестеринемия, таки *гипертриглицеридемия. Нередко эти нарушения сочетаются у одного больного. И холестерин, и триглицериды относятся к веществам, жизненно важным для организма. Холестерин необходим для строительства любых клеточных мембран, синтеза стероидных гормонов и желчных кислот. Триглицериды являются, главным образом, источником энергетических субстратов для клеток. Однако повышение их уровня в крови чревато большими неприятностями, связанными, прежде всего, с быстрым развитием атеросклероза. В настоящее время не вызывает сомнения прямая корреляция между уровнем холестерина в крови и риском развития атеросклеротического поражения сосудов, в том числе и коронарных. Так, поданным одного из исследований (Multiple Risk Factor Intervention Trial), при повышении концентрации холестерина в крови с 5 ммоль /л (200 мг %)до 6ммоль /л (240 мг %)рискумеретьотИБСувеличиваетсявЗ раза и продолжает пропорционально повышаться при дальнейшем нарастании гиперхолестеринемии. Интерес к диагностике гиперхолестерине -
мий резко возрос в последнее время в связи с публикацией данных о том, что снижение уровня холестерина в крови не только замедляет дальнейшее развитие атеросклеротического процесса, но способно вызвать и обратное развитие бляшек.
Достаточно редко встречающаяся изолированная гипертриглицериде -мия с развитием атеросклероза непосредственно не связана, но может вызвать активацию свертывающей системы (главным образом, VII фактора свертывающей системы —см. главу 18). В сочетании с различными формами нарушений обмена холестерина (а это наблюдается в большинстве случаев) повышенный уровеньтриглицеридов, вероятно, является дополнительным фактором риска возникновения сосудистой патологии. Этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении.
Последующие исследования показали, что риск развития ИБС связан не просто с повышением уровня холестерина, а с тем, в какой форме он находится в крови. И холестерин, и триглицериды могут транспортироваться в крови только в комплексе с белками, образуя частицы, называемые липопротеинами. В состав такой частицы входит ядро, содержащее эфи -ры холестерина и триглицериды, и наружная оболочка, где расположены белковые молекулы (так называемые аполипопротеины). В зависимости от удельного веса и состава липопротеины подразделяются на 4 основных класса: 1) хиломикроны—самые большие частицы, состоящие, главным образом, из триглицеридов; 2) липопротеиныоченьнизкойплотности (ЛПОНП), также содержащие в основном триглицериды; 3) липопротеинынизкойплотности (ЛПНП), богатыехолестерином; 4) липопротеины высокойплотности (ЛПВП), в которых содержание холестерина также преобладает над концентрацией триглицеридов. Помимо разницы в удельном весе и разного соотношения холестерина и триглицеридов, классы ли -попротеинов отличаются друг от друга и качественным составом белковой оболочки. Для каждого класса характерен свой набор аполипопротеинов. А поскольку именно эти молекулы обеспечивают взаимодействие частиц со специальными рецепторами и активацию тех или иныхферментныхсис -тем, то разный белковый состав обуславливает и разную физиологическую рольперечисленныхклассовлипопротеинов.
Хиломикроны транспортируют триглицериды из кишечника. Их содержание в норме бывает высоким в плазме в первые часы после каждого приема пищи и снижается практически к нулю после 12 часов голодания. По пути из кишечника в печеньхиломикроны оседают на эндотелии капилляров и отдают около 90% своих триглицеридов, которые накапливаются в
жировой и мышечной ткани. Остатки хиломикрон поглощаются клетками печени, где из них и эндогенных (т.е. синтезируемых в организме) липидов формируются липопротеины очень низкой плотности, вновь богатые триг -лицеридами. ЛПОНП переносят эндогенные триглицериды также к клеткам жировой и мышечной ткани. В течение нескольких часов под действием липаз, по мере отщепления от них триглицеридов, ЛПОНП превращаются влипопротеиныпромежуточнойплотности (ЛППП), а затем в липопротеины низкой плотности. Последние являются основным источником холестерина для периферических тканей. Входящий в их состав холестерин может откладываться в местах повреждения эндотелия, что является одним из ключевых моментов в развитии атеросклеротической бляшки. Таким образом, ЛПНП являются наиболее атерогенными по сравнению со всеми другими классами липопротеинов. Удаляться из кровотока ЛПНП могут, связываясь со специальными рецепторами на поверхности клеток, главным образом гепатоцитов. Этот процесс, так называемый рецептор -опосредованный метаболизм липопротеинов, был впервые открыт Дж. Гольдштей -ном и М. Брауном, что принесло авторам Нобелевскую премию по медицине. Оказалось, что в основе целого ряда наследственных гиперлипопротеинемий лежит нарушение именно этого механизма (см. ниже).
Если ЛПНП транспортируют холестерин из печени в периферические ткани, то липопротеины высокой плотности выполняют противоположную функцию, удаляя избыток холестерина из сосудистой стенки. Многочисленные исследования подтвердили, что при повышении концентрации ЛПВП риск развития атеросклероза снижается и наоборот.
Таким образом, если у больного определен повышенный уровень холестерина в крови, то необходимо провести дальнейшее исследование и понять, за счет какой фракции липопротеинов это произошло. Более точное определение типа гиперлипидемии позволяет правильно оценить как прогноз, так и необходимую терапию. В зависимости от класса липопротеинов, концентрация которого повышена, согласно рекомендации ВОЗ выделяют 5 основных типов гиперлипидемии (см. таблицу 39). Эта классификация является наиболее распространенной, однако онауже несколько устарела и, в частности, не учитывает уровня ЛПВП, который, по современным представлениям, имеет несомненное клиническое значение.
После определения типа гиперлипидемии перед врачом встает вопрос о ее происхождении. Нарушения липидного обмена могут быть первичными, т.е. обусловленными врожденными аномалиями, и вторичными, свя-
занными с той или иной приобретенной патологией (см. таблицу 40).
Среди приобретенных факторов важнейшую роль играет повышенное потребление холестерина и насыщенныхжирных кислоте пищей, что чрезвычайно распространено в большинстве развитых стран и резко повышает риск развития коронарного атеросклероза. Большую роль в уровне потребления жиров играют национальные традиции и вкусовые привычки. Так, у японцев, традиционно мало употреблявших жирную пищу, наблюдалась и низкая заболеваемость ИБС. Однако в случае переезда в США, где потребление жирной пищи значительно выше, меняется характер питания и, одновременно, повышается заболеваемость японцев ИБС.
Усиленное поступление в кровь экзогенного холестерина, увеличивая концентрацию ЛПНП, приводит кугнетению синтеза рецепторов к ним, что, в свою очередь, еще больше повышает их содержание в крови. Насыщенные жирные кислоты повышают в крови содержание ЛПНП, по -видимому, через тот же механизм —блокируя синтез рецепторов к ЛПНП. Напротив, уменьшение потребления животных жиров с пищей вызывает усиленное образование данных рецепторов. Повышение числа рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток приводит к усилению захвата ЛПНП из плазмы и,
соответственно, к снижению уровня холестерина.
Среди причин вторичной гиперлипидемии особого внимания заслуживает гипотиреоз. Это обусловлено как распространенностью данного заболевания, так и сложностью распознавания его клинически стертых форм. Для этой патологии характерно повышение холестерина, прежде всего, за счетЛПНП. Иногда наблюдается и умеренная гипертриглицеридемия. Если у пациента молодого возраста выявлена высокая гиперхолестеринемия (больше 300 мг %) и нетчеткихуказаний на наследственную природу заболевания, то необходимо исключать гипотиреоз. Мы неоднократно наблюдали больныхс минимальными клиническими проявлениями этого заболевания (небольшая сонливость, некоторая отечность лица, склонность к брадикардии) и высоким уровнем холестерина. Диагноз удавалось под -твердитьтолько при целенаправленном клинико -лабораторном обследовании.
Тяжелая гиперлипидемия сопровождает нередко нефротическийсиндром. Уровень холестерина при этом тем выше, чем ниже содержание альбумина в плазме. Гиперлипидемия различных типов наблюдается также у больных, находящихся на гемодиализе, а также после трансплантации почек —на фоне приема циклоспорина и преднизолона. К наблюдающемуся у этих больных тяжелому и быстро прогрессирующему поражению сосудов может вести нетолько гиперлипидемия, ной повреждение эндотелия и активация тромбоцитов, также характерные для этой патологии.
Далеко не всегда вторичная гиперлипидемия приводит кускоренному атерогенезу, поскольку чаще всего она проявляется только гипертригли -церидемией, а уровень холестерина остается нормальным. В то же время в некоторых случаях, например при сахарномдиабете, гипертриглицеридемия сопровождается снижением содержания ЛПВП, что, вероятно, способствует раннему развитию атеросклероза при этом заболевании. Напротив, у людей, злоупотребляющих алкоголем, уровень ЛПВП остается высоким, несмотря нагипертриглицеридемию, и не наблюдается ускорения атерогенеза. Вероятно, это объясняется прямым стимулирующим эффектом алкоголя на уровень ЛПВП.
Среди препаратов, влияющих на уровень липидов, особого внимания заслуживают тиазидовыедиуретики, поскольку только они достоверно повышают уровень холестерина в составе ЛПНП. Учитывая эти факты и большой выбор других препаратов для лечения артериальной гипертонии и недостаточности кровообращения, тиазидовые диуретики надо применять с осторожностью. В отличие от этого, (i -адреноблокаторы повышают
только уровень триглицеридов в плазме и могут незначительно снижать ЛПВП.Имеетли это какое -либо реальное значение для прогрессирования атеросклероза, остается неясным. Во всяком случае, как показали многочисленные исследования, польза от приема (З -адреноблокаторов у больных ИБС превышает их потенциальное атерогенное действие. Назначение этих препаратов надо сочетать с контролем и коррекцией уровня липидов.
При всех вторичных гиперлипидемиях изменения уровня липидов в крови быстро проходят после устранения причины, вызвавшей эту патологию. В случае, если причину повышения уровня холестерина в крови после прицельного обследования больного найти не удается, наиболее вероятной становится первичная гиперхолестеринемия, т.е. наследственное нарушение липидного обмена.
Наибольшее значение для развития ИБС имеют наследственные гипер -холестеринемии, при которых повышено содержание наиболее атероген -ных ЛПНП. В этой группе патологий лучше всего изучена так называемая семейнаягиперхолестеринемия—заболевание, обусловленное передачей по наследству дефектного гена, ответственного за синтез рецепторов к ЛПНП. Отсутствие на поверхности клеток этих рецепторов делает невозможным захват и элиминацию ЛПНП из кровотока, в результате чего их концентрация в кровирезко повышается. Гомозиготные формы, при которых дефектны оба имеющихся в хромосомном наборе гена, и синтез полноценных рецепторов полностью невозможен, встречаются редко и характеризуются крайне тяжелым клиническим течением. Уровеньхолестерина в плазме при этом достигает обычно 900 -1200 мг %. Кожные проявления гиперхолестеринемии (сухожильные ксантомы) и клинические признаки ИБС возникают уже в детском возрасте. Описан случай смерти от острого инфаркта миокарда у ребенка с этой патологией в 18 месяцев.
Гораздо чаще встречается гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии, при которой количество функционально активных рецепторов к ЛПНП составляет 50% от нормального уровня. Гетерозиготные фор -мы в популяции составляют 0,2% и среди больных ИБС —10%. Клинически заболевание проявляется во взрослом возрасте: к 20 - 30 годам у больных обычно появляются ксантомы и ксантелазмы, липоидная дуга роговицы. Однако самым характерным признаком являются сухожильные ксантомы. Они располагаются обычно на разгибательных сухожилиях кистей рук, локтей, колен, а также на ахилловом сухожилии. В отличие от других признаков, наличие и размеры сухожильных ксантом четко коррелируют с уровнем сывороточного холестерина. При снижении уровня холестерина ниже
300 мг % сухожильные ксантомы, как правило, исчезают. Один из давно наблюдаемых нами пациентов может по размерам ксантом сам четко определить свой уровень холестерина не хуже, чем в лаборатории.
Для больных с семейной гиперхолестеринемией характерен Иатипги -перлипидемии,т.е. повышение сывороточного холестерина за счет увеличения содержания ЛПНП при нормальном уровне триглицеридов. Этот тип гиперлипидемиии определяется у всех детей с семейной гиперхолестеринемией, но в 10% случаев он может во взрослом возрасте перейти в lib тип, для которого характерно одновременное повышение холестерина и триглицеридов (табл. 39). Наличие сухожильных ксантом и тип На гиперли -пидемии в детском возрасте —это те основные признаки, которые позволяют отличить семейную гиперхолестеринемию от полигенной гиперхолестеринемии и комбинированной гиперлипидемии (см. ниже).
При необходимости в специализированных лабораториях возможно и прямое определение числа рецепторов к ЛПНП на клетках больного. Для этого обычно используют лимфоциты или фибробласты кожи данного пациента.
Семейнаякомбинированнаягиперлипидемияобусловлена наличием одного дефектного гена, но проявляется по -разному у ближайших родственников. В семье примерно у половины родных определяется гиперлипидемия, причем у трети находят На тип, у другой трети lib и у последней трети —IV тип нарушения липидного обмена. Неясно, почему у разных людей так по -разному проявляется один и тот же дефектный ген. Более того, тип гиперлипидемии и ее выраженность могут варьировать в разные периоды жизни у одного и того же человека. Заболевание является широко распространенным: оно выявляется у 0,5% в популяции и, по разным данным, у 10 -15% больных с ИБС. Гиперли пидемия обычно впервые проявляется во взрослом возрасте или у подростков, но совершенно нехарактерна для детского возраста (в отличие от семейной гиперхолестеринемии).
Для этого заболевания нет патогномоничных клинических симптомов. Диагноз устанавливается на основании вариабельности типа и степени гиперлипидемии у больного и у его родственников. Если же в семье у кого -либо находят сухожильные ксантомы, или же заболевание развивается у ребенка до 10 лет (с гиперлипидемией На типа), то это позволяет сразу исключить семейную комбинированную гиперлипидемию и диагностировать семейную гиперхолестеринемию (см. рис. 4).
Среди людей с гиперхолестеринемией, которую нельзя объяснить перечисленными выше вторичными причинами (гипотиреозом, сахарным диабе -
том и др.), семейную гиперхолестеринемию и комбинированную семейную гиперлипидемию удается диагностироватьдостаточно редко —примерно в 15% случаев. В остальных 85% случаев принято говорить отак называемой полигеннойгиперхолестеринемии. Дж. Гольдштейн и М. Браун, выделившие это заболевание, полагают, что в большинстве случаев, когда уровень холестерина достоверно повышен, это вызвано сочетанием наследственных и приобретенных факторов. Так, например, небольшая врожденная предрасположенность к повышенному всасыванию холестерина в кишечнике сама по себе не дает существенной гиперлипидемии, но в сочетании с наследственным дефектом аполипопротеина В 100, ведущим к замедлению обмена ЛПНП, и (или) с повышенным потреблением холестерина с пищей вызывает выраженную гиперлипидемию. Среди родственников таких больных гиперлипидемия выявляется у 10%, в отличие от больных с моногенным и доминантным дефектом, где она обнаруживается у каждого второго родственника.
Нам неясно, насколько оправдано выделение этой патологии как самостоятельного заболевания. Вероятно, что все же существуют случаи, когда гиперхолестеринемия обусловлена просто неправильным питанием. Мы неоднократно наблюдали пациентов, у которых уровень холестерина нормализовался после того, как из ежедневного рациона исключались 0,5 кгсыра или яичница из 5 яиц. Диагноз полигенной гиперхолестеринемии, на наш взгляд, может быть поставлен пациенту с устойчивой гиперхо -лестеринемией методом исключения в тех случаях, когда:
1) нет признаков *семейной гиперхолестеринемии (сухожильные ксан -томы, резко отягощенный анамнез, гиперлипидемия с детского возраста у любого из родственников);
2)нет признаков комбинированной семейной гиперлипидемии (гиперлипидемия у 50% родственников, проявляющаяся разными фенотипами);
3)нет признаков заболеваний, которые приводят к вторичной гиперхолестеринемии (прежде всего —гипотиреоза);
4)гиперлипидемия не устраняется простой коррекцией диеты.
СемейнаягиперлипидемияIIIтипа (или семейная дислипопротеи -
немия). Для этого относительно редкого заболевания характерно повышенное содержание в крови холестерина и триглицеридов вследствие нарушения захвата печенью остатков хиломикрон и липопротеинов промежуточной плотности.
Клинически семейная гиперлипидемия III типа проявляется обычно после 20 лет. Атеросклероз поражает не только коронарные артерии, нотак -
жеаорту и ее ветви: сонные, подвздошные, бедренные артерии, вследствие чего у больных развиваются инфаркты миокарда, инсульты, перемежающаяся хромота и гангрена ног. Ключом к диагностике этого заболевания являются два типа ксантом: желто -оранжевые стрии на ладонях и возвышающиеся, туберо -эруптивные ксантомы на локтях и коленях.
При лабораторном исследовании характерно одновременное и примерно одинаковое повышение уровней холестерина и триглицеридов. Кроме того, при электрофорезе плазмы выявляется широкая так называемая (3-полоса, характерная для остатков хиломикрон. Эти же частицы можно выделить при ультрацентрифугировании.
Семейнаягиперальфахолестеринемияпроявляется повышенным содержанием в плазме общего холестерина за счет увеличения концентрации антиатерогенныхлипопротеинов —ЛПВП, называемых также аль -фалипопротеинами. В семьях стакой гиперлипидемией наблюдается увеличение продолжительности жизни и значительное уменьшение частоты инфарктов миокарда. Поэтому, если общий холестерин повышен, то может быть это еще не плохой признак —надо проверить, нет ли у больного гиперальфахолестеринемии. Дифференциальный диагноз различных гиперхолестеринемии представлен на схеме (см. рис.4).